2022년 노벨 화학상은 클릭 화학과 생물 직교 화학 개발 업적을 이룬 Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal, K. Barry Sharpless가 수상했습니다. 이들은 대기 또는 생물학적 조건 하에서 분자를 빠르게 연결하는 데 사용할 수 있는 반응을 연구했습니다. 이 연구는 다양한 응용이 가능하며 중합체, 제약 분야부터 생물학적 기전 연구, 새로운 생물학적 치료법 개발에까지 활용되고 있습니다.

생물 직교 화학에 대한 CAS 리소스: Insight 보고서, 생체 접합 화학 관련 학술지, 생물 직교 화학에서 당류
의 역할에 대한 기사

클릭 화학이란?

클릭 화학은 단편을 보다 복잡한 구조로 조립하기 위한 빠르고 구체적인 반응의 집합입니다. 클릭 화학이라는 용어는 K. Barry Sharpless 교수가 처음 사용한 용어로, 그는 효소의 활성 부위에서 작은 분자를 결합하여 효소 억제제를 만들 수 있다고 생각했습니다. 그는 동료인 Morten Meldal 교수와 함께 1,2,3-트리아졸을 만들기 위해 아지드화물과 단말 알카인의 휘스겐 환 첨가 반응의 위치 선택적 구리-촉매 버전을 개발했습니다. 이 방법은 간편성과 신뢰성으로 인해 중합체, 항체, 약제를 준비하기 위한 용도로 사용되었습니다. 중합체 용도로 티올-엔, SuFEx 반응과 같은 다른 클릭 반응도 개발되었습니다.

CAS 데이터베이스의 약 30,000건의 문서는 “클릭 화학” 개념을 사용했습니다. CAS 데이터베이스에서 “클릭 화학"을 처음 참조한 것은 1999년이었습니다(“클릭 화학: 병합 프로세스와 신약 개발 화학을 위한 개념”(H. C. Kolb 공저), Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25 (1999), ORGN-105 발행인: 미국화학학회, Washington, D.C.) 단체가 아지드화물-알킨 환 첨가 반응을 가장 먼저 참조한 것은 2002년이었습니다. Sharpless 그룹이 클릭 화학에 대해 가장 많이 이용한 문서, “클릭 화학: 몇몇 바람직한 반응의 다양한 화학 기능”은 11000회 이상 인용되었습니다.

생물 직교 화학이란?

직교 화학(1990년대 후반 Carolyn Bertozzi가 처음 사용한 용어)은 생물학적 조건(상온 또는 유사 온도, 수용액, 생물학적 분자 존재, 낮은 농도)에서 빠르게 발생할 수 있는 반응을 설명합니다. 세포 내에는 많은 분자가 다양한 작용기를 가지며 단일 작용기와 함께 선별적으로 발생하는 반응은 생물학적 시스템의 동작을 이해하는 데 유용합니다.

Carolyn Bertozzi와 연구진은 생물학적 시스템의 당질 연구에 사용할 에스테르 치환 트리아릴포스핀이 포함된 아지드화물의 슈타우딩거 반응을 처음 개발했습니다. 상온의 생물학적 조건에서 아지드화물-알킨 첨가 환화가 빠르게 나타나는 데 필요한 구리 촉매제는 세포에 독성을 갖습니다. Bertozzi 연구진은 1960년대 초 Wittig와 Krebs가 수행한 연구를 기반으로 스트레인 순환 알킨(strained cyclic alkyne)을 개발했습니다. 순환 알킨은 상온에서 촉매제 없이 스트레인-촉진 아지드-알카인 첨가 환화(Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition, SPAAC)를 수행한 후 생세포에서 사용할 수 있습니다. SPAAC는 생세포 내 생물학적 프로세스를 보고 이해하는 데 중요한 역할을 해 왔습니다. 다른 다양한 생물 직교 반응도 개발되었습니다.  

지금까지 CAS 데이터베이스의 약 3000건 문서에서 "생물 직교 화학"이라는 용어를 사용했으며 가장 처음 참조한 사례는 Bertozzi 교수 실험실의 박사 과정 학생 G. A. Lemieux의 박사 학위 논문이었습니다. Bertozzi 교수 연구실의 생물 직교 반응 개발 연구 사례는 “메커니즘에서 마우스로: 2가지 생물 직교 반응 이야기”에 나와 있습니다. 생물 직교 반응에 대한 개요 정보는 별도 보고서에 나와 있습니다. 이 문서는 생물 직교 화학을 논의하는 Bertozzi 그룹이 가장 많이 인용한 글로, 2400번 넘게 인용되었습니다.

노벨상 수상까지의 여정

생물 직교 화학은 지난 20년 동안 많은 성장을 이루었으며 최근 더 폭넓게 활용되고 있는 것으로 나타났습니다. 이 분야에서 주목할 만한 개발 및 응용 사례를 연도별로 정리해 보았습니다.  

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또한 CAS 컨텐츠 컬렉션을 분석하여 간행물에서의 생물 직교 용어 사용 증가 현황과 생물 직교 화학 분야에서의 사용 증가를 비교했습니다.

이 표를 보면 2010년과 2020년 사이 생물 직교 화학을 가장 많이 사용한 단일 용도가 이미징이고 그 다음이 제약 분야라는 것을 알 수 있습니다. 라벨 표기를 위해 생물 직교 화학을 사용한 사례가 약제 관련 용도의 문서 횟수와 거의 비슷하다는 것으로 보고되었습니다. 그러나 라벨 표기는 특징이 정해지지 않은 다양한 용도를 나타낼 수 있습니다. 유사한 수의 문서가 기계 또는 질량 분석 연구용 히드로겔 또는 진단 시약에서 생물 직교 화학을 사용했습니다.

생물 직교 화학에 기대할 수 있는 기회

이미징, 진단, 약물 전달 분야는 이러한 접근에 따라 크게 바뀌고 있지만 다음 영역의 경우 더 많은 기회를 기대할 수 있습니다.

• 생물학적 안정성이 향상된 반응 파트너 개발 연구 또는 촉매제 불필요에 따른 방법 간소화(독성 감소)
• 다양한 라벨 표기로 보다 간편한 생물학적 기전 연구 및 진단 시약의 신뢰성 향상
• 광작동(light-activated) 화학 개선으로 유기체 손상 최소화 및 살아 있는 유기체 내 깊은 곳까지 영상 촬영 가능
  

이러한 방법을 통해 합성의 용이성 및 신뢰성과 함께 생물학적 기전에 대한 이해도가 높아지고 보다 효과적이고 선별적인 치료 개발이 가능해졌습니다. 이러한 업적은 화학, 생물학, 의학 전반의 기술 발전에 이바지했으며 불가능한 일을 가능하게 만들었습니다. 이 분야에 대한 CAS만의 고유한 견해가 궁금하시다면 생물 직교 화학의 미래 기회를 예측할 수 있는 이전 동향을 토대로 한 CAS Insight 보고서를 다운로드하거나 상호 심사를 거친 간행물을 참조하십시오.