나노 기술 혁신으로 백신 생산 가속화

델타 변이에 따라 COVID-19 핫스팟이 계속 생겨나고 있지만 데이터상으로는 아직까지 백신 접종이 입원과 사망을 예방하는 데 효과적인 것으로 나타나고 있습니다. 전세계적으로 40억 회가 넘는 백신 접종이 이루어졌지만 COVID-19 백신을 한 번 이상 접종한 비율은 전세계 인구의 27%이며 저소득 국가 국민의 접종률은 1.1%에 불과합니다. 이들 백신의 생산과 배포에는 냉장, 비용 및 운반과 같은 많은 공급망 과제가 존재하지만 그중 하나가 바로 백신에 필요한 지질 나노 입자의 생산입니다.

그림 1: 국가 및 대륙별 백신 접종 현황

mRNA 치료법에 있어 지질 나노 입자의 역할

mRNA 치료법을 인체에 적용하기 위해서는 핵산의 본질적인 불안정성과 특징에 따른 다음과 같은 주요 과제를 해결해야 합니다.

• 음전하와 친수성이 바이오-멤브레인 간 수동 확산 차단
• 혈청 단백질과의 연관성, 포식 세포 흡수, 내생 뉴클레아제에 따른 분해로 효율적인 전달 방해
• 분해를 방지하고 표적 세포로 전달하여 흡수 효율성을 높이기 위한 전달 벡터 필요  

지질 나노 입자(LNP)는 최근 mRNA COVID-19 백신 사례를 통해 mRNA를 효과적으로 보호하고 세포로 전달할 수 있는 것으로 입증되었습니다.  

지질 나노 입자 생산이 백신 생산에 미치는 영향

치료제 생산 확대는 어려운 일이지만 전세계적인 백신 수요를 충족하기 위해 이러한 지질 나노 입자를 생산해야 하는 것이 주요 과제입니다. 이러한 백신 용도로 개발 및 최적화된 전용 이온화 양이온성 지질을 합성하려면 복잡한 다단계 프로세스를 거쳐야 합니다. 그러나 대규모 LNP 생산에 있어 더 큰 과제는 지질과 mRNA를 나노 입자에 결합하는 것입니다.

실제로 제약 처방 약물을 효율적으로 생산하기 위해서는 제조 기법이 가장 중요합니다. 박막 수화, 역상 증발, 솔벤트 주입, 세제 제거 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 전통적인 LNP 제조 방식의 경우 일반적으로 피막 형성 수득률이 낮은 크고(>100 nm) 이질적인 입자가 생성되므로 압출 또는 초음파 분해와 같은 소형화 단계가 추가적으로 필요합니다. 또한 이러한 방법은 확장이 어려워 지속적인 재현이 불가능합니다.

새로운 미세 유체 공학적 접근법

최근 LNP 생산에 있어 미세 유체 공학적 접근법의 효과가 입증되었습니다. 미세 유체 공학적 방식에서는 알코올 지질 용액이 수상의 동축류와 피복 형태로 교차되는 채널을 통해 생성됩니다(그림 2A). 알코올/물 인터페이스에 알코올과 물의 상호 확산이 이루어지면 지질이 침전되어 자체적으로 LNP에 포함됩니다. 미세 유체 공학적 기법은 강력하고 확장 가능하며 재현성이 우수합니다. mRNA 백신 제형의 경우, 지질 혼합물에는 이온화 양이온성 지질과 PEG-지질, 헬퍼 지질(포스파티딜콜린, 콜레스테롤)이 함께 포함되며 수상에는 핵산이 포함됩니다. 양이온성 지질과 음전화 핵산의 상호 작용을 통해 캡슐화 효율성이 우수한 LNP가 만들어집니다. 유량, 구성비와 같은 미세 유체 작동 매개 변수를 정확하게 제어함으로써 정의된 크기와 작은 크기의 LNP를 생산할 수 있습니다. 그러나 공정 처리량은 10 mL/h 미만으로 제한적이어서 대규모 mRNA 백신 생산에 병목 현상이 발생합니다.

그림 2. 단일 채널 미세 유체 공학 장치(A)와 병렬 방식으로 작동하는 128개 마이크로믹싱 채널을 포함하는 새로운 병렬식 미세 유체 공학 장치(B)

조기 결과의 유용성

최근 제조 기술의 혁신은 현재 미세 유체 공학적 생산율을 100배 넘게 향상시켰습니다. 병렬로 작동하는 128개 마이크로믹싱 채널을 포함하는 미세 유체 장치(병렬 방식 미세 유체 장치)가 구성되었으며, 초대규모 미세 유체 통합(VLSMI) 플랫폼 기술을 활용합니다. 이러한 채널은 정밀한 양의 지질과 mRNA를 혼합하여 캡슐화된 mRNA의 크기와 양이 정확하게 제어되는 지질 나노 입자를 만듭니다. 장치의 처리량은 단일 채널 미세 유체 장치(18.4 L/h) 대비 100배가 넘으며 높은 추가 확장 가능성을 제공하므로 RNA 전달 지질 나노 입자를 대량 생산할 수 있습니다. 발표된 결과에 따르면 병렬 방식 미세 유체 장치가 siRNA 및 mRNA 기반 치료법과 백신에서 효과적으로 사용되는 지질 나노 입자를 생산하는 것으로 나타났습니다.  

더 많은 mRNA 치료법을 지원하게 될 지질 나노 입자 생산

그러한 백신과 치료법을 개발함으로써 유전자 편집과 단백질 대체 치료법으로 의학 혁신을 촉진할 수 있습니다. 현재 LNP 기반 mRNA 백신은 다양한 감염병에 대한 임상 시험 단계에 돌입했습니다(예: 지카 바이러스, 거대세포 바이러스, 결핵, 인플루엔자 치료를 위한 뉴클레오시드 변형 mRNA 백신). mRNA 치료 백신은 또한 흑색종, 난소암, 유방암 및 기타 고형 종양에 대한 면역항암제에 큰 효과가 있습니다.

치료 단백질 발현에 mRNA를 사용하면 단백질 대체 요법을 통해 다양한 질병을 효과적으로 치료할 수 있습니다. 새로 개발된 이 미세 유체 제조 기술은 확장 가능하고 고도로 정밀하며 재현 가능한 LNP 생산과 관련한 임상적 요구를 충족하므로 다양한 RNA 치료법과 백신에 필요한 LNP를 빠르게 만들어 낼 수 있습니다. 이 기술만으로 전세계를 대상으로 한 배포 과제를 해결할 수는 없지만 mRNA를 통한 새로운 잠재적 치료법과 백신 시대에 중대한 발전을 가져올 것입니다.

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