更新于 2023 年 11 月 11 日

最近，FDA 批准了礼来公司用于减肥的药物替泽帕肽（商品名 Zepbound™），目前已批准用于治疗 2 型糖尿病（商品名 Mounjaro™）。 Zepbound 是第一个也是唯一一个获得批准的激活两种肠促胰岛素激素受体（GIP 和 GLP-1）的治疗方法，用于解决体重过重的根本原因。有关此类新兴 GLP-1 受体激动剂背后科学的更多信息，请继续阅读我们之前于今年 7 月发表的文章。

最初发布于 2023 年 7 月 28 日。

减肥药Wegovy (司美格鲁肽注射液) 的宣传广告席卷了纽约地铁，这种减肥药一周只需使用一次。 Ozempic (司美格鲁肽) 也因名人们举办Ozempic聚会的传闻而登上头条。 趁着FDA近期批准的药物在全球越来越受欢迎的热潮，最新上市的药物Mounjaro (替尔泊肽) 也吸引了社交媒体的关注。

GLP-1 受体激动剂 Ozempic、Wegovy（均由诺和诺德公司生产）和复合药物 Mounjaro（由礼来公司生产）最初是为治疗 2 型糖尿病而设计，但由于客户追求其作为减肥药物的潜在功效，使得此类药物因这一需求的不断增长而出现短缺。 肥胖已经成为全世界关注的健康问题，影响着全球约三分之一的人口，到2035年这个比例预计将超过50%。 肥胖会增加人们罹患各种疾病的风险，如冠心病、高血压和II型糖尿病等。

为了应对这一日益严峻的危机，GLP-1受体激动剂及其与GIP类似物和相关疗法的潜在组合疗法，已经为治疗肥胖及其相关疾病提供了颇具前景的新可能。 随着这一领域的创新又向前迈进了一步，了解这些科学方法与减肥前景之间的差异将至关重要。

人体如何处理糖分并调节血糖水平?

人体有自己保持血糖平衡的方式。 当人体的血糖水平较低时，胰腺中的α细胞会分泌胰高血糖素，通知肝脏制造更多的糖，并将其释放到循环的血液中。 当血糖水平较高时，胰腺中的β细胞则产生胰岛素，帮助人体利用或储存脂肪、肌肉、肝脏以及其他人体组织中的糖。

抑胃肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是肠道分泌的两种激素，它们在调节胰岛素的产生中起着至关重要的作用，因此对肥胖症和糖尿病也很重要。 胰岛素可调节血糖平衡，是人体的必需物质。 当人体的血糖水平较低时，胰腺中的α细胞产生胰高血糖素，向肝脏发出信号，从而产生更多糖。 当血糖水平较高时，胰腺中的β细胞会产生胰岛素，帮助人体使用或储存能量。

GIP 能够刺激产生胰岛素和胰高血糖素，保护产生胰岛素的细胞免于死亡，同时促进它们的增殖。 GLP-1能够刺激胰腺释放胰岛素，同时抑制胰高血糖素的释放。

如何通过药物控制肥胖？

到目前为止，有几种类型的药物可以控制糖尿病和肥胖。 司美格鲁肽 (以商标名Ozempic和Wegovy销售) 等GLP-1 受体激动剂通过模仿GLP-1的作用来刺激胰岛素的产生。 替尔泊肽 (商品名Mounjaro) 是GLP-1受体激动剂和GIP类似物的结合。 GLP-1受体激动剂与细胞中的胰高血糖素样肽-1受体结合，而GIP类似物则模拟GIP的功能。这两个过程都会刺激胰岛素的产生。 最近，出现了一种新药Retatrutide (瑞他肽) 这是一种GIP、GLP-1和胰高血糖素三受体激动剂，其在早期临床试验中取得了令人满意的结果，颇具前景。

以下是可被考虑用于减肥的药物和GLP-1受体激动剂的总结：

1. GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽 (Wegovy，Ozempic)。

2. 联合疗法

          a.GLP-1和GIP受体激动剂，如替尔泊肽 (Mounjaro)。

          b.GLP-1、GIP和胰高血糖素受体激动剂，如瑞他肽 (Retatrutide)。

减肥药背后的科学原理

激活GLP-1和GIP受体可以促进机体的糖脂代谢。 这会降低食欲和消化速度，同时促进减脂和降低罹患肥胖相关疾病的风险。 其主要作用包括：

• 胰岛素分泌：当血糖较高时，GLP-1和GIP可刺激胰腺β细胞释放胰岛素。 这有助于降低血糖水平。
• 胃排空：GLP-1和GIP可减缓食物从胃部进入小肠的过程。 这使得人们能有更长时间的饱腹感，从而降低食欲，减少卡路里的摄入。  
• 食欲调节：GLP-1 和 GIP 可以影响控制饥饿和饱腹感信号的大脑区域。 这有助于降低食欲和食物摄入量，减少人们的饥饿感，更有满足感。  

组合疗法的重要性

采用组合疗法需要考虑的一个重要因素是协同作用。 协同作用是指多种药物组合使用的效果大于每种药物单独使用效果的总和。 GLP-1受体激动剂和GIP类似物组合用药的重要性在于，比起只调控两种主要激素中的一种，两种分子通路都会受到影响。 对于单一治疗药物 (如司美格鲁肽药物)，人体和小鼠试验已经发现了对某些药物作用耐药性的产生。 而组合疗法是靶向多个信号通路的，因此有助于防止人体对药物作用产生耐受性。 组合疗法中需要考虑的另一个因素是用药剂量。 为避免某些副作用的产生，组合药物中可能会减少每种药物的用量。

临床试验和实际结果如何？

若干临床试验表明，与安慰剂或其他治疗方法相比，GLP-1受体激动剂药物和GIP/GLP-1受体激动剂组合药物可使糖尿病和/或肥胖症患者的体重显著减轻。  

发表于《新英格兰医学杂志》的多项著名研究强调了 司美格鲁肽和替尔泊肽 的疗效。 在一项纳入1961名参与者的双盲研究中，持续68周使用2.4mg司美格鲁肽配合合理饮食和适度运动后，一半的参与者体重减轻了15%，三分之一的参与者体重减轻了20%。 相比之下，只改变了生活方式的对照组体重仅减轻少了2.4%。 在另一项涉及2539名参与者的研究中，使用5mg、10mg和15mg剂量替尔泊肽结合生活方式干预后，体重减轻25%及以上的参与者分别占15%、32%和36%。 生活方式干预组中仅有1.5%的参与者体重有所减轻。

比较替尔泊肽和司美格鲁肽治疗II型糖尿病患者的研究表明，替尔泊肽优于司美格鲁肽。使用替尔泊肽后，82-86%的患者糖化血红蛋白水平下降到了7%以下，而使用司美格鲁肽的患者这一比例为79%。

此外，靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素等靶点的组合药物研究，似乎还揭示了更加值得注意的影响。 礼来公司近期的二期临床试验结果表明，个体平均体重减轻达到了约24%。 如果更大规模的三期临床试验能够进一步证实这些结果，上述组合用药疗法极有可能这些结果，上述组合用药疗法极有可能系列的拓展。

GLP-1受体激动剂和基于GIP疗法的普及和影响

在美国，媒体大肆宣传报道的Ozempic (司美格鲁肽) 处方量激增。 去年，Ozempic的处方量增加了111%。自2017年获批以来，Ozempic已经成为II型糖尿病市场的主流药物 (图1)。 尽管Ozempic主要被用于治疗II型糖尿病，但在2023年前，由于Wegovy (司美格鲁肽注射液) 短缺，其也被用于长期体重管理。

2022 年 5 月在美国获批的 Tirzepatide（品牌名 Mounjaro）于 2023 年第一季度为礼来公司贡献了 5.376 亿美元的收入。 随着替尔泊肽获得美国FDA快速通道认证用于肥胖症的治疗，该药有望与同类药物司美格鲁肽展开竞争。

期刊发表趋势和专利分析

在 CAS 内容合集中对 Semaglutide 中的司美格鲁肽相关出版物检索表明，2019年到2022年之间，其相关期刊的数量不止翻了一番。 司美格鲁肽相关的专利也从2011年的2项增加到2022年的109项。 随着司美格鲁肽的流行热潮，学术界将开展更多相关研究，尤其是在体重管理方面。因此，预计会有更多的相关论文涌现。

替尔泊肽作为一种更加新兴的药物，根据CAS内容合集，在过去十年里相关出版物较少。 然而，与其相关的期刊出版物仍有所增多 (从2021年的34篇增加到了2022年的72篇)。 在此期间，替尔泊肽的相关专利亦有所增加。 随着替尔泊肽完成更多临床试验并获得FDA批准用于体重管理，预计将有更多相关论文发表。

在研产品线分析

糖尿病和减肥新药开发是一个欣欣向荣的研究领域，诺和诺德公司有多个颇具前景的候选药物正处于不同的临床试验阶段。 OW 口服 Semaglutide 仍处于 1 期阶段，用于糖尿病治疗的 25 毫克和 50 毫克 Semaglutide 则处于 3 期阶段。 此外，用于糖尿病治疗的口服 GLP-1/GIP 联合疗法正在进行 2 期试验。 Tirzepatide 目前正在进行治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的 2 期试验，以及治疗射血分数保留型心力衰竭 (HFpEF)、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖症发病率和死亡率以及心血管预后的 3 期试验。 随着获得慢性肥胖症治疗的快速通道认定，Tirzepatide 即将通过监管部门的批准。 此外，礼来公司还有一种用于糖尿病治疗的 GIP/GLP 辅佐肽正在进行 1 期试验。

未来展望

随着全球肥胖症和 2 型糖尿病发病率的持续上升，GLP-1 受体激动剂和 GIP 疗法显示出了广阔的前景，发表的论文和研发产品线也在不断增加。 其成功和影响在处方的与日俱增和临床试验报告的积极结果中可见一斑。 减肥管理的下一个前沿领域将是联合疗法，包括目前的药物（如 Mounjaro）和 Retatrutide 的早期试验。 通过利用人体的天然激素反应，这些药物不仅为减肥和新陈代谢控制提供了新的方法，还有望引领其他疾病的治疗。 如需了解有关新兴疗法和关键进展的更多信息，请浏览我们有关 RNA 疗法、外泌体、脂质纳米颗粒等方面的深入洞察报告。