不断上升的全球癌症负担
受人口老龄化以及癌症主要风险因素的流行和分布变化所推动，全球癌症负担和相关死亡率正在迅速增加。 据预测，2040 年将诊断出 2,840 万癌症病例，较 2020 年增长 47%。
女性乳腺癌已经超过肺癌成为确诊最多的癌症类型，预计到 2020 年将新增 230 万病例 (11.7%)，其次是肺癌 (11.4%)、结直肠癌 (10.0%)、前列腺癌 (7.3%) 和胃癌(5.6%)。 免疫疗法（如检查点抑制剂等）在癌症治疗方面取得了重大进展。 尽管实现了这一突破，但免疫疗法并不是治疗所有癌症的万灵药。 并非所有类型的肿瘤对免疫治疗剂都有反应，耐药机制可能会导致肿瘤的免疫逃逸和生长。
虽然目前美国食品和药物管理局尚未批准任何 mRNA 癌症疫苗，但研究性疫苗 mRNA-4157-P201 (Moderna) 与检查点抑制剂 pembrolizumab（默克公司）联合用于高风险黑色素瘤完全切除术后的辅助治疗已获得突破性疗法认定。 随着 mRNA COVID-19 疫苗取得成功，研究人员相信 mRNA 疫苗技术可用于治疗癌细胞。 那么，我们是否能够将 mRNA 疗法整合到癌症治疗领域呢？
回到原点 — mRNA 疫苗和癌症
对许多人而言，COVID-19 mRNA 疫苗似乎是在一夜之间开发而成。 然而，如果没有多年来针对流感、巨细胞病毒和寨卡病毒疫苗的研究奠定基础，此类疫苗的快速设计、生产和测试工作也就无法付诸实践。
1995 年，一项关键性研究表明，肌肉注射编码癌胚抗原的裸露 RNA 可在小鼠体内引起抗原特异性抗体反应。 次年，另一项研究表明，将经 mRNA 转染的树突状细胞注射到肿瘤小鼠体内可诱导 T 细胞免疫反应，并抑制肿瘤生长。 这项工作为探索基于 mRNA 技术的可行性、有效性和安全性的大量研究铺平了道路。 然而，直到最近，不稳定性、先天免疫原性和体内递送效率低下等问题仍在限制 mRNA 疫苗和治疗应用。 研究人员面临的一项关键挑战是如何将 mRNA 递送至所需前往的位置；如果没有某种形式的保护，注入体内的 mRNA 序列将被识别为外来物质并遭到破坏。
用于治疗新型冠状病毒 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗迎来快速发展，帮助加快了 mRNA 疫苗从实验室到临床的应用。 例如，辉瑞 BioNTech 和 Moderna 疫苗证明了利用脂质纳米颗粒 (LNP) 将 mRNA 递送到靶细胞的有效性。 2019 年底，在 SARS-CoV-2 疫情的刺激下，与 mRNA 疗法相关的已发表文献和专利申请在全球范围内迅速增加。 2020 年后，论文发表数量呈快速增长趋势，2021 年增至 3,361 篇，2022 年增至近 5,000 篇。 2020 年之后，专利申请数量继续呈上升趋势，2021 年达到 382 件，2022 年预计将增加到 510 件（图 1）。
COVID-19 mRNA 疫苗的成功揭示了 mRNA 平台的潜力，不仅可以扩展到其他传染病，还可适用于癌症。 从病毒研究中获得的见解可能会为癌症疫苗的研究提供信息，我们似乎又回到了原点。
招募免疫系统 — mRNA 癌症疫苗的工作原理
mRNA 在癌症疫苗中的应用非常广泛，研究人员正在探索癌症免疫治疗的多种策略：
- 抗原呈递：mRNA 疫苗将癌症抗原递送至抗原呈递细胞 (APC)，以呈递主要组织相容性复合物 I 类和 II 类。
- 辅助功能：mRNA 通过与 APC 表达的模式识别受体结合来刺激免疫激活。
- 抗原受体：mRNA 将嵌合抗原受体 (CAR) 和 T 细胞受体等抗原受体引入淋巴细胞。
- 蛋白质生产：mRNA 允许免疫调节蛋白的表达，包括 Toll 样受体、趋化因子受体、共刺激配体、细胞因子、趋化因子和不同的单克隆抗体格式进入不同的细胞亚群。
mRNA 癌症治疗是否可行？
Genentech、CureVac 和 Moderna 等公司正在开发编码新表位的 mRNA 疫苗，从而引发针对目标肿瘤的免疫反应。 数十项临床试验正在测试将 mRNA 疫苗作为单一疗法或作为包括胰腺癌、结直肠癌和黑素瘤在内的各种癌症患者联合治疗的组成部分。 数种候选药物已进入 2 期试验，在黑素瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌中显示出良好的疗效（表 1）。
表 1 . 用于癌症临床试验的 mRNA 疫苗（2 期及以后）
虽然 mRNA 癌症疫苗正在引起研究界的兴趣，但大多数肿瘤学研究历来都集中在 mRNA 治疗上，进入临床开发的候选药物种类繁多（表 2），其中包括：
- TriMix-MEL（eTheRNA Immunotherapies 公司）是三种 mRNA 组成的混合物，可以激活关键的免疫细胞对抗癌症。
- mRNA 疗法（BioNTech 公司），可编码一种针对 claudin 18（即某种在多种癌症中表达的蛋白质）的单克隆抗体。
- LNP 封装的 mRNA（MedImmune LLC 公司），通过肿瘤内注射，旨在驱动局部白细胞介素-12 (IL-12) 的产生，并诱导抗肿瘤免疫。
表 2. mRNA 治疗产品在癌症临床试验中的应用
使 mRNA 癌症疫苗成为现实
近年来，我们在 mRNA 癌症技术方面取得了长足进步，但仍然存在一些根本性挑战。 首先，mRNA 癌症疫苗需要采用对目标组织/器官具有适当亲和力的特定包装和递送系统。 研究人员目前正在评估促进实现这一目标的方法，包括将器官靶向分子与寡核苷酸偶联。 尽管 LNP 是研究最多的 mRNA 递送载体，但由于存在细胞毒性且循环时间较短，其临床应用一直受到阻碍。 因此，目前人们正在评估各种替代的智能递送系统（如外泌体），以提高 mRNA 载体的生物利用度、装载和释放。
成功递送 mRNA 载体还不够。 为了确保疗效最大化，研究人员一直在研究提高蛋白质体内表达的方法。 mRNA 的所有部分（帽状结构、5' 端和 3' 端、开放阅读框以及多聚腺苷酸尾等）均可优化以增加蛋白表达。 化学修饰的核苷现已在这一领域显示出前景。
除了蛋白表达量外，mRNA 疫苗的一大关键阻碍是蛋白质生产周期相对较短，为此需要反复给药。 人们正在探索自扩增和环状 mRNA，以此作为延长 RNA 寿命和提高总蛋白质产量的策略。
虽然仍有很多工作要做，但无论是单独使用还是与现有治疗方案（如检查点抑制剂）联合使用，mRNA 疫苗都已经成为治疗多种癌症类型的通用临床选择。 在我们期待首批 mRNA 治疗药物上市的同时，探索多种创新战略成果以解决全球癌症负担同样令人兴奋。
如需了解有关 mRNA 疫苗和治疗方法的更多信息，请阅读我们在 ACS Pharmacology & Translational Science 上发布的同行评审期刊出版物。
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