AI 기반 연구가 계속 추진력을 얻으면서 신약 개발과 같은 중대한 이정표가 만들어지고 있습니다. 2020년 초 Exscientia는 임상 시험에 투입될 최초의 AI 설계 약물 후보를 소개했으며 이는 AI 신약 개발의 전환점이 되었습니다. 이후 Insilico Medicine, Evotec, Schrödinger 등 여러 기업이 제1상 임상 시험을 발표했습니다. AI 기반 솔루션을 통해 여러 후보 약물에 대한 임상 개발이 가속화되었습니다. AI 기반 신약 개발에 주력하는 제약 회사들 간에 약 160가지 신약 개발에 대한 정보가 공개되었으며 그중 15개 제품은 임상 개발 단계를 진행 중인 것으로 보고되었습니다.

 구조적으로 새로운 분자는 유망한 새로운 치료법의 핵심 요소가 될 가능성이 높은 만큼 AI 설계 분자의 참신성을 측정할 수 있는 방법을 반드시 고려해야 합니다. CAS는 신약의 혁신성을 보다 정확하게 평가하기 위해 신물질 신약(NME)의 구조적 참신성을 기반으로 하는 약물의 혁신성에 대한 새로운 지표를 발표했습니다.

CAS는 초기 AI 약물 개발에 대한 이 새로운 지표를 활용하여 인체 임상 시험에 투입될 최초 3가지 AI 설계 약물 후보의 구조적 참신성을 평가했습니다. 3가지 분자 모두(DSP-1181, EXS21546, DSP-0038) 제1상 시험 단계에 있으며 Exscientia의 AI 플랫폼을 사용하여 발견되었습니다. 정확한 구조는 공개되지 않았지만 최근 특허 출원과 Exscientia의 IPO 투자 설명서에 포함된 정보를 토대로 관심 있는 특정 분자에 대한 분석에 주력할 수 있습니다. 

최초 3가지 AI 약물 후보는 혁신성이 어느 정도일까요? 다음과 같은 분석 결과를 통해 알 수 있습니다.

AI 신약 개발에 있어 DSP-1181

2020년 1월 일본에서 DSP-1181에 대한 제1상 임상 연구가 개시된다고 발표되었습니다. DSP-1181은 Exscientia와 Sumitomo Dainippon Pharma 간의 협업 과정에서 발견된 전세로토닌 5-HT1a 수용체 길항물질입니다. 현재 강박 장애(OCD) 치료제로서 DSP-1181에 대한 연구가 진행되고 있습니다.

US10800755(DSP-1181 패밀리 특허에서 등록된 2가지 특허 중 하나)에서는 3가지 약물 분자만 청구항으로 명확하게 명시되어 있습니다. CAS의 구조 분석에 따르면 청구항으로 명시된 모든 분자(예: 1, 8, 11)는 1967년 FDA 승인을 받고 현재 널리 사용되고 있는 1세대(일반) 항정신병제인 할로페리돌과 형태가 같은 것으로 알려져 있습니다(아래 표 참조). OCD 치료제로 FDA 승인을 받지는 못했지만 할로페리돌과 같은 일부 항정신병 약물은 OCD 환자의 선택적 세로토닌재흡수억제제(SSRI) 성능을 강화하는 데 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다.

이 특허에는 또한 공개된 생체 활성 데이터와 함께 38가지 예시 분자가 포함되어 있습니다. Exscientia의 투자 설명서에 따르면 이들 분자는 DSP-1181 개발 과정에서 합성 및 시험을 거친 350가지 분자 중 11%에 해당합니다. 이러한 예시 약물 분자의 형태는 구조적 다양성이 부족합니다. 즉 예시 분자의 58%가 FDA 승인 약물인 할로페리돌과 형태가 같습니다(위의 표 참조). 예시 분자의 또 다른 21%는 라모트리진을 포함한 28가지 다른 FDA 승인 약물과 같은 형태로 농축됩니다. 라모트리진은 때때로 OCD 치료에 사용되는 항간질성 약물이자 기분 안정제입니다. 나머지 8가지 예시 약물 분자는 3가지 다른 형태를 갖습니다.

AI 신약 개발에 있어 EXS21546

2020년 12월, Exscientia의 최신 내부 대표 약물 후보인 EXS21546에 대해 여러 가지 암 치료를 위한 면역항암제로서의 제1상 임상 시험이 영국에서 시작되었습니다. EXS21546은 Exscientia와 Evotec 간의 협업 과정에서 발견된 아데노신 A2a 수용체 길항물질입니다.

해당 특허 WO2019233994에는 또한 공개된 생체 활성 데이터와 함께 46가지 예시 분자가 포함되어 있습니다. Exscientia의 투자 설명서에 따르면 이들 분자는 EXS21546 신약 개발 과정에서 합성 및 시험을 거친 163가지 분자 중 28%에 해당합니다. 예시 분자는 구조적으로 유사한 3가지 형태를 반영합니다. 즉 소수 링의 크기만 단일 또는 두 원자만큼 차이가 납니다(아래 표 참조). 이러한 형태는 현재 FDA 승인 약물과는 다르지만 분석에 따르면 Janssen이 발견하고 WO2010045006, WO2010045013 및 WO2010045017(모든 특허는 2000년대 후반 출원)에 공개된 여러 물질을 포함하여 보고된 다른 A2a 길항물질과 같은 것으로 알려져 있습니다.

AI 신약 개발에 있어 DSP-0038

2021년 5월 미국에서 DSP-0038에 대한 제1상 임상 연구가 개시된다고 발표되었습니다. DSP-0038은 Exscientia와 Sumitomo Dainippon Pharma 간의 협업 과정에서 발견된 이중 표적 5-HT1a 수용체 길항물질이자 5-HT2a 수용체 차단물질로, 현재 알츠하이머병 치료제로서의 연구가 진행되고 있습니다.

US10745401(현재 DSP-0038 패밀리 특허에서 등록된 유일한 특허)에서는 3가지 분자만 청구항으로 명확하게 명시되어 있습니다. 청구항에 명시된 분자(예시 109, 135, 171)는 구조적으로 유사합니다. 즉 소수 링의 크기만 단일 또는 두 원자만큼 차이가 납니다(아래 표 참조). 임상 시험 데이터에 대한 분석에 따르면 청구항에 명시된 두 가지 분자(예: 135 및 171)가 이전에 다양한 정신 질환 치료 목적으로 FDA 승인을 받은 비정형 항정신병 약물과 동일한 형태인 것으로 알려져 있습니다. 나머지 형태는 현재 FDA 승인 약물과 다르지만 Yoshitomi Pharma and Suntory가 발견하고 US5141930 및 US6258805(두 특허 모두 1990년대에 출원)에 공개된 여러 세로토닌 수용체 길항물질/차단물질과 구조적으로 형태가 유사합니다. 링커 길이만 109 예시의 형태와 몇 원자만큼 차이가 납니다.

이 특허에는 또한 공개된 생체 활성 데이터와 함께 194가지 예시 약물 분자가 포함되어 있습니다. Exscientia의 투자 설명서에 따르면 이들 분자는 DSP-0038 개발 과정에서 합성 및 시험을 거친 500가지 분자의 약 40%에 해당합니다. 이러한 예시 약물 분자의 형태는 구조적 다양성이 부족합니다. 즉 예시 분자의 78%가 FDA 승인 약물과 형태가 같습니다(위의 표 참조). 또한 예시 분자의 93%가 청구항에 명시된 3가지 분자의 형태로 농축됩니다. 나머지 14가지 예시 분자는 8가지 다른 형태를 갖습니다.

AI 신약 개발에 대한 최종 견해

이러한 AI 신약 개발 후보 물질의 구조적 혁신성이 큰 성공을 거두지 못할 수는 있지만 그렇다고 해서 AI가 신약 개발에 미치게 될 잠재적 영향이 줄어들지는 않습니다. AI를 완벽한 표준으로 유지하는 것보다는 의료 화학자가 설계한 분자와 같은 표준으로 AI 약물 분자의 참신성을 평가해야 합니다. 이 경우 의료 화학자는 기존 과학 문헌을 토대로 하는 전통적인 접근법을 사용하여 이들 분자를 잠재적 약물 후보로 파악했을 가능성이 높습니다.
미래학자 Roy Amara는 “우리는 기술의 효과를 단기적으로는 과대평가하고 장기적으로는 과소평가한다"는 유명한 말을 했습니다. 여기서 Amara의 말이 상당한 의미를 갖습니다. AI 신약 개발과 같은 새로운 기술은 처음에는 과장된 것처럼 보이지만 시간이 지남에 따라 세상을 크게 바꿀 수 있습니다.

구조적으로 새로운 약물과 연관된 임상적 이점은 새로운 약물 검색에 있어 화학 분야의 경계를 허무는 중요성을 강조합니다.제약 산업의 혁신성을 측정하기는 어렵지만 CAS는 지난 수십년 동안 제약 혁신이 어떻게 큰 성장세를 나타낼 수 있었는지 알리기 위해 노력해 왔습니다. 구조적 참신성에 대한 제안과 활용으로 제약 혁신의 최신 동향을 어떻게 분석할 수 있는지에 대한 CAS의 ACS 간행물을 참조하시기 바랍니다.

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