과학계는 암, 알츠하이머병, 심장병 및 대부분의 인구에 영향을 미치는 기타 질병에 대한 치료법을 개발하는 데 중점을 두어 왔습니다. 레이더에 잡히지 않는 희귀 질환은 어떻습니까? 소수의 사람들에게 영향을 미치는 수많은 질환이 있지만 전체적으로 전 세계 인구의 약 4-6%에 영향을 미칩니다.

희귀질환이란 무엇인가요?

희귀 질환을 앓고 있는 사람들은 여러 가지 문제에 직면해 있습니다. 발병률이 낮고 임상 양상이 복잡하기 때문에 이러한 희귀 질환에 대한 치료법을 개발하는 것은 어렵고 엄청나게 비쌉니다. 따라서 이러한 질병에 대한 연구는 제한된 자금 지원을 받고 있으며 종종 오진되거나 진단되지 않습니다. 임상시험에 참여할 수 있는 환자는 소수에 불과하기 때문에 이러한 질환에 대한 약물 개발 과정도 일반적인 질병에 비해 느린 속도로 진행됩니다.

이는 희귀 질환을 앓고 있는 많은 사람들이 사용할 수 있는 치료 옵션이 거의 없다는 것을 의미합니다. 이러한 질환은 종종 "고아" 또는 "고아 질환"이라고 불리는데, 이는 전통적인 제약 부문에서 받는 관심이 제한되어 있기 때문입니다. 다행히도 FDA의 희귀의약품법(Orphan Drug Act)은 제약회사가 희귀 질환에 대한 새로운 치료법을 보다 효율적으로 추구하는 데 필요한 재정 및 규제 지원을 제공합니다. 그렇지 않았다면 소홀히 여겨졌을 질병에 대한 치료법을 개발하는 데 중요한 요소입니다.

희귀질환 연구 동향: ALS, HD, MG

희귀질환에 대한 연구 환경은 어떻게 변화하고 있습니까? 우리는 이 질문에 답하기 위해 세계 최대의 인간 선별 과학 정보 저장소인 CAS Content CollectionTM을 분석했으며, 유전자 염기서열 분석 및 약물 개발의 발전이 특정 희귀 질환에 긍정적인 영향을 미치고 있음을 발견했습니다. 우리는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병(HD), 중증 근무력증(MG)의 세 가지 희귀 질환에 대한 분석에 초점을 맞췄습니다. 그 결과, 연구자들은 이러한 파괴적인 질환을 치료하기 위한 핵심 분야에서 진전을 이루고 있음을 알 수 있다.

2003년부터 2023년까지 CAS Content Collection에서 희귀질환과 관련된 530,000건 이상의 저널 및 특허 출판물을 식별했습니다. 이 분석의 목적을 위해 지난 5년 동안 출판물에서 지속적인 성장을 보이는 ALS, HD 및 MG로 초점을 좁혔습니다(그림 1 참조).

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이러한 질병 중 ALS는 2014년 이후 가장 많은 연구 성장세를 보였는데, 이는 소셜 미디어에서 입소문을 타고 인식을 높이고 연구 기금을 모으기 위해 진행된 "아이스 버킷 챌린지(Ice Bucket Challenge)" 이벤트와 일치합니다(그림 2 참조). 이러한 바이럴 트렌드의 영향에 대해서는 의견이 분분하며, 비평가들은 지속적인 연구 지원의 지속 가능한 원천 없이 단기적인 자금 유입의 한계를 지적합니다. 그러나 전반적인 의견은 이 챌린지가 ALS 연구에 절실히 필요한 지원을 제공하고 혁신적인 기금 모금 캠페인의 잠재력을 보여줬기 때문에 유익했다는 것입니다.

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오늘날 ALS, HD 및 MG 치료의 과제

우리가 집중한 세 가지 희귀 질환은 원인과 임상 양상이 서로 다릅니다. 현재로서는 치료법이 없으며, 각각은 진단과 치료를 어렵게 만드는 고유한 도전적인 특성을 가지고 있습니다.

• ALS: 루게릭병으로도 알려진 루게릭병은 자발적인 근육 운동을 조절하는 뇌와 척수의 신경 세포에 영향을 미치는 희귀한 진행성 신경퇴행성 질환입니다. 대부분의 ALS는 산발적으로 발생하여 명확한 가족력 없이 발생하며, 소수의 경우는 가족성(유전성)입니다.
  
  ALS는 유전적 감수성, 환경적 요인 및 다양한 세포 메커니즘 간의 상호 작용을 포함하는 다인성 질환으로 운동 뉴런 퇴행, 진행성 근육 약화 및 마비를 유발합니다. 산발성 ALS에서는 가족성 사례에 비해 특정 유전자 돌연변이가 덜 흔하지만, 게놈 전체 연관성 연구(GWAS)에서는 ALS 발병 위험 증가와 관련된 일반적인 유전적 변이가 확인되었습니다. 이러한 변이는 종종 신경 기능, 염증 및 ALS 발병과 관련된 기타 생물학적 경로에 관여하는 유전자에서 발견됩니다(그림 3 참조).

• HD: 헌팅턴병 은 헌팅틴 단백질을 암호화하는 HTT 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 헌팅턴병은 상염색체 우성 유전 패턴을 따르는데, 이는 돌연변이 유전자의 단일 사본만 물려받은 사람이 이 병에 걸린다는 것을 의미합니다. 돌연변이 huntingtin 단백질은 정상적인 세포 기능을 방해하고 특히 뇌의 기저핵과 대뇌 피질에서 신경 기능 장애와 사멸을 초래합니다. 이 질병은 운동 능력과 인지 기능에 영향을 미치며 정신과적 증상을 나타냅니다. 헌팅턴병에서 HTT의 역할은 잘 확립되어 있지만, 우리는 헌팅턴병의 발병과 병인에 중요한 역할을 할 수 있는 8개의 다른 유전자를 확인했다(그림 4 참조).

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• 엠가: 우리가 분석한 다른 두 가지 희귀 질환과 달리, MG는 신경근 접합부에 영향을 미치는 자가면역 질환입니다. 이 질환에 걸리면 신체는 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 근육 특이적 키나아제에 대한 항체를 생성하여 면역 체계가 근육 세포의 수용체를 잘못 공격하게 되며, 특히 신경 자극이 근육 수축을 자극하는 경우 더욱 그렇습니다.
  
  특정 유전적 변이 또는 다형성은 MG 발병 위험 증가와 관련이 있습니다(그림 5 참조). 그러나 유전 패턴은 간단하지 않으며 MG는 유전학, 환경 유발 요인 및 면역 조절 장애와 관련된 다인자 질환일 가능성이 높습니다.

병용 요법이 치료의 돌파구를 제공할 수 있습니까?

이러한 희귀 질환의 복잡한 특성과 임상시험에 참여할 수 있는 환자 수가 적다는 점을 감안할 때, 연구자들은 이러한 질환을 치료하기 위해 이전에 승인된 치료법의 조합으로 점점 더 많이 눈을 돌리고 있습니다. 유전 의학 및 개인 맞춤형 의학의 발전을 활용하는 이러한 다면적 접근 방식은 다음과 같은 가능성을 보여주고 있습니다.

• ALS, HD 및 MG
  
  에 대한 세포 요법CAS Content Collection을 분석한 결과, 문헌에서 ALS 및 HD와 가장 빈번하게 발생하는 성상교세포(astrocyte)와 소교세포(microglial cell)를 발견했습니다(그림 6 참조). ALS는 전통적으로 운동 신경 질환으로 간주되고 헌팅턴병은 돌연변이 단백질에 의해 발생하는 신경 질환이지만, 새로운 증거에 따르면 비신경 세포, 특히 성상교세포, 미세아교세포 및 기타 유형의 신경교세포가 ALS와 헌팅턴병 발병에 중요한 역할을 합니다.
  
  세포 치료는 MG 치료, 특히 B 세포를 고갈시켜 질병을 유발하는 항체를 줄이는 치료법 치료에도 긍정적인 결과를 보이고 있습니다. 전반적으로 세포 치료는 염증으로부터 뉴런을 보호하고 건강한 세포 증식을 촉진할 수 있으며, 이 모든 것은 이러한 희귀 질환을 치료하는 데 유용합니다.

• 임상시험의 주요 약물:

• RAPA-501, ALS, 자가 하이브리드 TREG/Th2 세포, 모집, 임상 2상/III, NCT04220190
• NestaCell, HD, 줄기 세포 치료제, 활성, 임상 2/III, NCT04219241
• Descartes-08, MG, CAR-T 세포, 모집, 임상 2상, NCT04146051

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• ALS 및 HD
  
  에 대한 유전자 치료또한 분석 결과, ALS와 헌팅턴병은 유전자 치료와 함께 발생하는 경우가 많다는 사실이 밝혀졌습니다(그림 7 참조). 따라서, 독성 영향을 억제하기 위해 병인학적 유전자를 표적으로 하는 것이 다음과 같은 주요 전략과 함께 광범위하게 조사되었습니다: miRNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 사용하여 비정상적으로 전사된 RNA의 제거 또는 억제; RNAi를 이용한 비정상 mRNA의 분해; 잘못 접힌 단백질에 대한 항체를 사용하여 돌연변이 단백질의 감소 또는 억제; 및/또는 CRISPR 또는 CRISPR/Cas와 같은 방법을 사용한 DNA 게놈 편집.
  
  헌팅턴병에 대한 유전자 치료법은 질병이 진행되는 동안 기능이 저하되거나 손상된 유전자의 발현을 촉진하기 위해 유전 물질을 사용하여 연구되고 있습니다. 단일 유전자 질환인 헌팅턴병은 프로그래밍 가능한 엔도뉴클레아제의 사용을 포함한 유전자 치료 접근법의 좋은 표적입니다. 변형된 Cas9 단백질(nickase, Cas9n)을 사용한 HTT 유전자 knock-out을 위한 프로토콜이 최근 테스트되어 유망한 결과를 얻었습니다.

• 임상시험의 주요 약물:

• AMT-162, ALS, 유전자치료제, SOD1 유전자를 표적으로 하는 miRNA를 발현하는 재조합 AAVrh10 벡터, 아직 모집되지 않음, I/II상, NCT06100276
• AB-1001, HD, CYP46A1 유전자 치료제, 활성 I/II, NCT05541627상

• 치료 옵션을
  
  가속화하기 위한 약물 용도 변경약물 재배치(drug repositioning)라고도 하는 약물 용도 변경은 희귀 질환을 해결하는 데 매우 중요합니다. 기존 약물의 안전성 프로파일은 이미 잘 알려져 있으며, 이는 기존 약물을 원래 표적이 아닌 다른 질병에 대한 임상적 사용에 도입하는 데 필요한 시간과 비용이 적다는 것을 의미합니다. 기존 데이터를 활용하는 것도 새로운 치료법의 발견을 촉진하는 실용적인 방법입니다. 희귀 질환을 앓고 있는 환자의 경우 효과적인 치료법에 더 빨리 접근할 수 있어 삶의 질이 크게 향상될 수 있습니다.
  
  그림 7에서 볼 수 있듯이 항알츠하이머 및 항파킨슨병 약물은 ALS 및 HD와 함께 발생합니다. 이러한 신경 퇴행성 질환은 단백질 응집 및 신경 염증과 같은 병리학적 특징을 공유하므로 이 크로스오버는 유망한 연구 분야입니다.
  
  MG와 관련하여, 류마티스 관절염과 같은 질환에 대한 항류마티스 약물이 연구되고 있습니다. 이러한 약물의 사용은 다양한 자가면역 질환에 걸친 면역 체계 조절 장애의 공통성을 강조하며, 이는 면역 조절 요법이 처음 의도했던 것보다 더 광범위하게 적용될 수 있음을 시사합니다.

• 주목해야 할 주요 약물:일부 텍스트
  • 파킨슨병 치료에 사용되는 로피니롤은 최근에는 ALS의 진행을 늦출 수 있는 잠재력을 보여주었습니다
  • 원래 비호지킨 림프종을 치료하기 위해 개발된 리툭시맙은 MG 치료에 사용되었습니다.

• 소분자는 ALS 및 MG 개발에서 가장 많이 연구된 약물입니다
  
  현재 저분자 약물은 ALS 및 MG에 대한 전임상 약물 후보의 50%, 헌팅턴병의 경우 10%를 차지합니다(그림 8 참조). 저분자는 분자량이 낮기 때문에(일반적으로 900달톤 미만) 세포막을 관통하여 ALS 및 MG와 같은 질병과 관련이 있는 세포 내 경로 및 과정을 표적으로 삼을 수 있습니다. 또한 혈액-뇌 장벽을 통과하여 ALS와 같은 신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있습니다.
  
  저분자 약물은 다양성, 비용 효율성 및 병용 요법의 잠재력으로 인해 이러한 희귀 질환의 복잡한 병리를 해결하기 위한 매력적이고 실용적인 선택이며, 오늘날 임상시험에서 많은 후보 물질을 볼 수 있습니다.

• 임상시험에서의 약물:일부 텍스트
  • FB1006은 NCT05923905 ALS 치료를 위해 개발된 AI를 사용하여 완전히 발견되고 개발되었습니다.
  • 이부딜라스트는 HEALEY ALS 플랫폼 임상시험(NCT04297683)의 일환으로 개발되었으며, 2016년 FDA로부터 패스트 트랙 및 희귀의약품 지정을 받았습니다.
  • SAGE-718은 현재 헌팅턴병 치료를 위한 임상 2상/임상 3상을 모집하고 NCT05655520.
  • ALXN2050은 현재 MG, NCT05218096 치료를 위한 임상 2상을 진행 중입니다.

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희귀질환 연구의 미래

ALS, 헌팅턴병, MG는 각각 유전적, 환경적 또는 전염적 요인의 고유한 징후를 나타내며, 종종 뚜렷한 임상적 양상과 치료 문제를 동반합니다. 이러한 끊임없는 장애물에도 불구하고 유전체학, 분자 생물학 및 정밀 의학의 발전으로 인해 낙관할 수 있는 이유가 있습니다. 최첨단 유전자 치료부터 혁신적인 약물 용도 변경, 임상 시험에서의 새로운 소분자 약물에 이르기까지 연구자들은 희귀 질환을 앓고 있는 개인의 충족되지 않은 의료 수요를 해결하기 위해 다양한 방법을 모색하고 있습니다.

희귀 질환의 연구 환경에 대한 심층적인 통찰력은 최신 CAS Insights 보고서를 참조하십시오.

이 기사의 주요 데이터와 그림 1-8은 Iyer K, Tenchov R, Sasso JM, Ralhan K, Jotshi J, Polshakov D, Maind A, Zhou QA에서 추출한 것입니다. 희귀 질환: 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 중증 근무력증을 집중 조명하는 현재 연구의 조경 분석에서 얻은 통찰력. 화학Rxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt입니다.

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