科学界一直专注于开发癌症、阿尔茨海默氏症、心脏病和其他影响大部分人口的治疗方法。 那些被忽视的 罕见疾病 呢？ 有许多疾病只影响一小部分人，但总的来说，它们影响了全球约 4-6% 的人口。

什么是孤儿病？

那些患有罕见疾病的人面临着多重挑战。 由于这些罕见疾病的发生率低且临床表现复杂，因此开发针对这些罕见疾病的治疗方法非常困难且成本高昂。 因此，对这些疾病的研究获得的资金有限，而且它们经常被误诊或未诊断。 由于只有少数患者可以参加临床试验，与更常见的疾病相比，这些疾病的药物开发过程也进展缓慢。

这意味着许多患有罕见疾病的人几乎没有可用的治疗选择。 这些疾病通常被称为“孤儿病”或“孤儿病”，因为它们在传统制药部门得到的关注有限。 幸运的是，美国食品和药物管理局（FDA）的《孤儿药法案》（Orphan Drug Act）为制药商提供了必要的财务和监管支持，使他们能够更有效地寻求罕见疾病的新疗法。 这是开发针对疾病疗法的一个重要因素，否则这些疾病将被忽视。

罕见病研究趋势：ALS、HD和MG

罕见病的研究格局发生了怎样的变化？ 为了回答这个问题，我们分析了世界上最大的人工科学信息库 CAS Content CollectionTM，我们发现基因测序和药物开发的进步正在对某些罕见疾病产生积极影响。 我们将分析重点放在三种罕见疾病上——肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈症（HD）和重症肌无力（MG）。 结果表明，研究人员在治疗这些毁灭性疾病的关键领域取得了进展。

我们在 2003-2023 年的 CAS 内容合集中发现了超过 530,000 篇与罕见病相关的期刊和专利出版物。 出于本次分析的目的，我们将重点缩小到ALS、HD和MG，这些领域的出版物在过去五年中持续增长（见图1）。

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在这些疾病中，ALS自2014年以来的研究增长最快，这与在社交媒体上风靡一时的“冰桶挑战”活动相吻合，提高了人们的认识和研究资金（见图2）。 对于这种病毒式趋势的影响，意见不一，批评者指出，如果没有可持续的持续研究支持来源，短期资金流入存在局限性。 然而，总体 共识是，这项挑战是有益的，因为它为ALS研究提供了急需的推动力，并展示了创新筹款活动的潜力。

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当今治疗 ALS、HD 和 MG 的挑战

我们重点关注的三种罕见病有不同的病因和临床表现。 目前尚无治愈方法，而且每种疾病都有独特的具有挑战性的特征，使诊断和治疗变得困难：

• 肌萎缩侧索硬化症： 肌萎缩侧索硬化症（ALS）也被称为Lou Gehrig病，是一种罕见的进行性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中控制随意肌肉运动的神经细胞。 大多数ALS病例是散发性的，这意味着它们在没有明确家族史的情况下发生，而一小部分是家族性的（遗传性的）。
  
  肌萎缩侧索硬化症可能是一种多因素疾病，涉及遗传易感性、环境因素和导致运动神经元退化和进行性肌肉无力和麻痹的各种细胞机制之间的相互作用。 虽然与家族性病例相比，特异性基因突变在散发性 ALS 中不太常见，但全基因组关联研究 （GWAS） 已确定与患 ALS 风险增加相关的常见遗传变异。 这些变异通常存在于参与神经元功能、炎症和其他与 ALS 发病机制有关的生物学通路的基因中（见图 3）。

• 亨廷顿 舞蹈症：亨廷顿舞蹈症 是由编码亨廷顿蛋白的HTT基因突变引起的。 亨廷顿舞蹈症遵循常染色体显性遗传模式，这意味着遗传了突变基因单一拷贝的人会患上这种疾病。 突变的亨廷顿蛋白会破坏正常的细胞功能，导致神经元功能障碍和死亡，特别是在大脑的基底神经节和大脑皮层中。 这种疾病会影响运动能力和认知功能，并出现精神症状。 虽然HTT在HD中的作用已经得到充分证实，但我们确定了其他八个可能在HD的发展和病因中发挥作用的基因（见图4）。

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• 毫克： 与我们分析的其他两种罕见疾病不同，MG是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病。 患有这种疾病时，身体会产生针对乙酰胆碱受体 （AChR） 或肌肉特异性激酶的抗体，导致免疫系统错误地攻击肌肉细胞上的受体，尤其是在神经冲动刺激肌肉收缩的地方。
  
  某些遗传变异或多态性与患 MG 的风险增加有关（见图 5）。 然而，遗传模式并不简单，MG 可能是一种涉及遗传学、环境触发因素和免疫失调的多因素疾病。

联合疗法能否提供治疗突破？

鉴于这些罕见疾病的复杂性以及可用于临床试验的患者数量很少，研究人员越来越多地转向以前批准的疗法的组合来治疗它们。 这些多方面的方法，也利用了遗传和个性化医学的进步，正在显示出前景：

• ALS、HD和MG
  
  的细胞疗法在我们对 CAS 内容合集的分析中，我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞在文献中最常与 ALS 和 HD 同时出现（见图 6）。 虽然肌萎缩侧索硬化症传统上被认为是一种运动神经元疾病，而亨廷顿舞蹈症是一种由突变蛋白引起的神经元疾病，但新出现的证据表明，非神经元细胞，特别是星形胶质细胞、小胶质细胞和其他类型的神经胶质细胞，在肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿舞蹈症的发病机制中起着至关重要的作用。
  
  细胞疗法在治疗MG方面也显示出积极的结果，特别是一种通过消耗B细胞来减少疾病驱动抗体的疗法。 总体而言，细胞疗法可以保护神经元免受炎症并促进健康的细胞增殖，所有这些都对于治疗这些罕见疾病很有价值。

• 临床试验中的关键药物：

• RAPA-501、ALS、自体杂交 TREG/Th2 细胞、募集、II/III 期、NCT04220190
• NestaCell、HD、干细胞疗法、活性、II/III 期、NCT04219241
• 笛卡尔-08，MG，CAR-T细胞，募集，II期，NCT04146051

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• ALS和HD
  
  的基因疗法我们的分析还显示，ALS和HD经常与基因治疗同时发生（见图7）。 因此，靶向病因基因以抑制其毒性影响已被广泛研究，主要策略包括：使用 miRNA 或 反义寡核苷酸 （ASO） 去除或抑制异常转录的 RNA;使用RNAi降解异常mRNA;使用针对错误折叠蛋白质的抗体减少或抑制突变蛋白;和/或使用CRISPR或CRISPR/Cas等方法进行DNA基因组编辑。
  
  人们正在探索利用遗传物质来增加基因的表达，这些基因的功能在疾病过程中会下降或受损。 作为一种单基因疾病，亨廷顿舞蹈症是基因治疗方法的良好靶点，包括使用可编程核酸内切酶。 使用修饰的 Cas9 蛋白（切口酶，Cas9n）敲除 HTT 基因敲除的方案最近已经过测试，并取得了有希望的结果。

• 临床试验中的关键药物：

• AMT-162，ALS，基因治疗剂，表达靶向SOD1基因的miRNA的重组AAVrh10载体，尚未招募，I/II期，NCT06100276
• AB-1001，HD，CYP46A1基因治疗药物，活性 I/II 期，NCT05541627

• 药物再利用以加快治疗选择
  
  药物再利用，也称为药物重新定位，对于治疗罕见疾病至关重要。 现有药物的安全性已经得到了很好的理解，这意味着将它们用于与原始靶点不同的疾病所需的时间和成本更少。 利用现有数据也是加快发现新疗法的一种实用方法。 对于患有罕见疾病的患者来说，更快地获得有效治疗可以大大提高他们的生活质量。
  
  如图 7 所示， 抗阿尔茨海默氏 症和抗帕金森氏症药物与 ALS 和 HD 同时出现。 这些神经退行性疾病具有蛋白质聚集和神经炎症等病理特征，使这种交叉成为一个有前途的研究领域。
  
  与MG有关，正在探索用于类风湿性关节炎等疾病的抗风湿药。 这些药物的使用凸显了不同自身免疫性疾病中免疫系统失调的共性，表明免疫调节疗法可能具有比最初预期更广泛的应用。

• 值得关注的重点药物：部分文字
  • 罗匹尼罗，用于治疗帕金森氏症，最近显示出减缓ALS进展的潜力
  • 利妥昔单抗最初开发用于非霍奇金淋巴瘤，用于治疗 MG

• 小分子是ALS和MG
  
  开发中探索最多的药物目前，小分子药物占ALS和MG临床前候选药物的50%，占HD的10%（见图8）。 由于其低分子量（通常小于 900 道尔顿），小分子可以穿透细胞膜并靶向细胞内通路和过程，这些通路和过程通常与 ALS 和 MG 等疾病有关。 它们还可以穿过血脑屏障来治疗肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。
  
  由于其多功能性、成本效益和联合疗法的潜力，小分子药物是解决这些罕见疾病的复杂病理学的有吸引力且实用的选择，我们今天在临床试验中看到了许多候选药物：

• 临床试验中的药物：部分文字
  • FB1006 是利用人工智能完全发现和开发的，开发用于治疗 ALS NCT05923905。
  • Ibudilast是作为HEALEY ALS平台试验（NCT04297683）的一部分开发的，并于2016年获得了FDA的快速通道和孤儿药认定。
  • SAGE-718目前正在招募用于治疗HD、NCT05655520的II/III期临床试验。
  • ALXN2050目前正在积极开展治疗MG、NCT05218096的II期临床试验。

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罕见病研究的未来

ALS、HD 和 MG 都代表了遗传、环境或感染因素的独特表现，通常具有不同的临床表现和治疗挑战。 尽管存在这些持续的障碍，但由于基因组学、分子生物学和精准医学的进步，我们有理由保持乐观。 从尖端基因疗法到创新药物再利用，再到临床试验中的新型小分子药物，研究人员正在探索各种模式，以解决罕见疾病患者未得到满足的医疗需求。

如需更深入地了解罕见病的研究前景，请参阅最近的 CAS Insights 报告。

本文中的关键数据以及图 1-8 摘自 Iyer K， Tenchov R， Sasso JM， Ralhan K， Jotshi J， Polshakov D， Maind A， 周 QA。 罕见疾病：来自当前研究的景观分析的见解，重点关注肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症和重症肌无力。 ChemRxiv. 2024; 10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt。

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