芬太尼是一种合成阿片类药物，用于快速缓解疼痛，其效力是吗啡的 100 倍，是海洛因的 50 倍。 由于成本相对较低，芬太尼经常与海洛因、可卡因和甲基苯丙胺等其他物质混合使用。 然而，即使是少量芬太尼也可能会致命，导致意外用药过量。 自 2015 年以来，芬太尼及其类似物已成为美国毒品相关死亡的主要原因。

芬太尼现已成为重大的公共卫生危机。 根据美国国会联合经济委员会使用疾控中心的方法论，2020 年阿片类药物危机的经济影响估计为 1.5 万亿美元。 其中包括治疗、预防和执法等多个层面。 然而，新的科学进展可以通过制造更好的止痛药、减少副作用和开发疫苗来帮助减少未来的死亡人数。

图 1：美国所有年龄段的全国毒品过量死亡人数

芬太尼对呼吸的影响

在最基本的层面上，芬太尼通过与大脑中的一组阿片受体（即 μOR）结合而起作用。 这些受体负责处理疼痛感知、情绪和呼吸。 当芬太尼与这些受体结合时，会引起几种影响，包括欣快感、精神错乱和镇静，但最危险的是呼吸抑制和骤停、失去意识、昏迷和死亡。

芬太尼的致死剂量（2 毫克）非常小，该剂量的粉末比铅笔尖还小。 更令人担忧的是卡芬太尼（一种从芬太尼中提取的危险类似物），其药效是芬太尼的 100 倍，仅需 0.02 毫克（相当于几粒盐）就可以致命。

图 2：海洛因（左）、卡芬太尼（中）和芬太尼（右）致死量。图片来源：美国缉毒局 (DEA)，在知识共享公共领域下使用" data-entity-type="file" data-entity-uuid="44943314-153b-4c3a-bbd9-ab01118c8bc7" src="/sites/default/files/inline-images/Lethalamountsofheroin.JPG" />

易于获得的廉价类似物引发挑战

芬太尼的生产成本相对较低（每公斤约 1000 美元），但其市场价格约为 50,000 至 110,000 美元。 贩卖这种药物令犯罪分子尤为有利可图。 此外，芬太尼也很容易与其他毒品混合使用（如海洛因和可卡因等），使其变得更有效且更容易上瘾。

为了避免被当局机构发现，毒贩经常合成芬太尼类似物。 这些药物在化学成分上与芬太尼相似，但结构略有不同。 这就使得识别和跟踪变得难上加难。

科学文献中现已记载了 1,400 多种芬太尼类似物。 因此，执法部门很难跟上芬太尼生产的最新态势。

芬太尼类似物是一种强效阿片类药物，经常用于制成非法药物。 芬太尼的 42 种类似物被列为管制物质。 其中包括阿芬太尼 (CAS RN®. 71195-58-9)，其效力是吗啡的 600 倍，以及卡芬太尼 (CAS RN. 59708-52-0)，其效力是吗啡的 10,000 倍。 其他常见的芬太尼类似物会导致非法用药过量，包括乙酰芬太尼 (acetylfentanyl)、丁基芬太尼 (butyrfentanyl) 和呋喃基芬太尼 (furanyl fentanyl)。 卡芬太尼造成的死亡人数最多。

图 3. 芬太尼及其各种类似物以及对应的 CAS RN® 编号。 以蓝色突出显示了类似物在官能团/化学结构方面的不同点。

纳洛酮成为目前用药过量的治疗药物

当摄入或传播芬太尼时，防止用药过量的最佳措施是使用纳洛酮（商业上称为 Narcan），现在该款药物有各种商业名称的注射或鼻腔喷雾剂可供使用。 近期获得批准，这种非处方药可以迅速逆转芬太尼或其他阿片类药物引起的用药过量。 通常情况下，用药过量通常会导致镇静作用、呼吸频率降低或呼吸性酸中毒加剧（即肺部无法排出二氧化碳）。 通过附着在相同的神经受体（即 µOR）上取代芬太尼或其类似物，纳洛酮可在不到 5 分钟的时间内逆转芬太尼的作用。 与吗啡不同的是，要完全逆转芬太尼的作用，纳洛酮的剂量需要增加近 10 倍。

未来的疫苗接种有望可防止用药过量

• 纳洛酮是一种可以逆转阿片类药物过量的药物。 然而，它面临着两项挑战：
• 需要由知道受害者用药过量的人员负责施用。 需要在用药过量后尽快施用。

我们正在研制有助于预防用药过量的疫苗。 最近，在开发针对阿片类药物-ERR:REF-NOT-FOUND-滥用的-ERR:REF-NOT-FOUND-疫苗方面，科学家已取得了重大进展。 这类疫苗设计用于将结构上类似于靶向阿片类药物（芬太尼、吗啡等）的半抗原与能够引起免疫反应的载体蛋白进行偶联。

注射阿片类药物特异性疫苗产生的抗体通过捕获摄入的阿片类药物并阻止其到达中枢神经系统 (CNS) 和其他器官而发挥作用。 这使人体能够避免激活奖赏通路以及发展为药物依赖。 阿片类疫苗具有吸引力的潜在好处是，与其他阿片类药物治疗方案（如纳曲酮注射液等）相比，抗体赋予的作用时间更长，可以促成更好的患者依从性。

目前，人们正在积极研究针对芬太尼、卡芬太尼以及卡芬太尼/芬太尼、海洛因/芬太尼和海洛因/羟考酮等组合的单价和二价阿片类疫苗。 此类疫苗可以成为更主动的解决方案，供高危个人、医护人员和急救人员施用。

图 4：人们对治疗阿片类药物滥用的阿片类药物疫苗兴趣日益增加。

减少未来止痛药的副作用

在美国，芬太尼导致的青少年毒品死亡人数超过了海洛因、冰毒、可卡因、苯二氮卓类药物和处方药的总和。 开发更安全的阿片类药物以降低呼吸抑制的风险至关重要。 我们对关键阿片受体的结合口袋、结构信息和下游信号的了解进展有助于促成开发更安全的阿片类药物，减少不良副作用。

结合口袋可以降低对呼吸的影响

长期以来，人们一直推测芬太尼及其类似物与吗啡和其他 µOR 剂不同，具有招募不同下游信号分子的能力。 这种能力被称为偏向性信号，被认为是芬太尼及其类似物相关不良反应效力提高的原因。

计算研究表明，柔性芬太尼分子可以在 µOR 的结合口袋中呈现出一种结合姿态，而刚性且笨重的吗啡类似物则不能。 从历史上看，关于芬太尼在 µOR 下相互作用的结构信息有限。

最近，随着一组研究人员使用冷冻电子显微镜来确定与芬太尼和吗啡结合的 µOR 结构，这种情况发生了变化（图 2B）。 对这些结构的分析表明，芬太尼在正构位点附近使用了吗啡无法使用的二级结合口袋。 芬太尼引起呼吸抑制的能力被证明与其在 μOR 中诱导的构象变化有关，从而使其能够募集 β-抑制蛋白 (β-arrestin)。β-抑制蛋白是一种信号蛋白，激活后会导致呼吸抑制。

下游信号的功能选择性

越来越多的研究表明，即使作用于同一受体，不同的阿片类药物也会对人体产生不同的影响。 这被称为功能选择性。 例如，同为阿片类药物，洛芬太尼比帽柱木碱 (Mitragynine Pseudoindoxyl) 更容易引起呼吸抑制。 原因在于洛芬太尼优先激活与呼吸抑制有关的下游信号通路，而帽柱木碱则优先激活与止痛有关的下游信号通路。 这项关于功能选择性的最新发现信息可以用来开发新的阿片类药物，这类药物在止痛方面更有效，而且不太可能引起危险的副作用。  

展望未来

近年来，人们越来越关注预防工作，以减少阿片类用药过量的人数。 这些工作包括公共教育运动、纳洛酮分发计划和针对阿片类药物供应的执法举措。 此外，联邦政府也在预防工作上投入了大量资金。 白宫国家毒品管制战略 (ONDCP) 已宣布一项高达 50 亿美元的投资，用于增加获得精神卫生保健的机会，以预防和治疗阿片类药物成瘾。

阿片类药物成瘾和过量的高成本是一项重大的公共卫生挑战，必须采取更多措施来防止发生这类悲剧。 新出现的科学突破有望促成新的药物配方、减少副作用并研发用于主动防护的疫苗，从而加快推进现有工作，即提高人们对芬太尼危险的认识，使纳洛酮更容易获得，并阻止此类药物流入美国。