与 Via Nova Therapeutics 化学高级总监 Ben R. Taft 博士的对话
随着知识的不断增长以及多项技术的迅速发展，药物开发行业迎来了快速变革。 昨天的挑战将转变成今天的机遇，然后成为未来之常态。 在当前发布的本系列文章中，我们将分享最近与药物开发专业人士所开展的对话，聚焦于挑战与机遇的交叉点。 希望这一系列讨论能够引起您的兴趣，为您提供深刻的洞察。
第一篇文章是我们与 Ben R. Taft 博士的对话。 作为 Via Nova Therapeutics 药物化学部门的高级总监，Ben 介绍了 SAR 研究中面临的挑战和机遇。
CAS：进入这一领域以来，您在 SAR 研究方面经历的最大变化是什么？
Ben：数据世界变化纷杂。 该行业向数字化的转变无疑产生了非常巨大的影响。与此同时，数据科学以及可视化和解读数据的工具也呈现出爆炸式增长。 随着数字化使数据更易于访问，我们已经看到连接所有数据的工具迎来发展——即将数据连接在一起并与其他数据相关联——这使得团队能够更加高效地开展工作。 借助这类工具，我们可以识别数据中的趋势，并获得以前无法得到的全新观察结果。
除此之外，还有机器学习 (ML) 和人工智能 (AI) 技术的增长和发展。 如果把所有上述部分组合在一起，便会发现在数据世界中出现了许多真正激动人心的成果。
CAS：很高兴您提到机器学习——最近我们听到了很多关于这项技术的消息。 人工智能和机器学习技术如何对药物开发和 SAR 产生影响？
Ben：我认为这一领域才刚刚起步，但我们已经看到该技术对结构预测和优化的影响。我并不是该领域的专家，但我的理解是：当拥有大型数据集时，机器学习能够在非常简单的层面产生最大的影响。 该技术有助于在数据集中查找多种趋势和见解，这类数据往往过于庞杂，难以进行人工排序，但机器学习却能够非常快速高效地加以分析。 例如，如果拥有足够的正确数据类型，便可以建立模型，通过预测溶解度、酶的生物活性等来帮助设计新的结构。
因数据集过大而无法进行人工分析的典型示例是使用 DNA 编码库来筛选生物活性。 其本质上是使用 DNA 编码库筛选生成数十亿个数据点，然后根据自定义的机器学习算法对数据进行排序，并预测最佳结构以进行合成和重新测试。
但是，从事这一领域工作的同事总是提醒我，任何机器学习或人工智能项目的成果都取决于该项目所输入的数据。 模型的质量及其现实预测能力在很大程度上受限于数据集的大小以及数据的范围和多样性。
CAS：您认为使用人工智能和机器学习技术有何好处？ 仅仅是为了加快工作速度，还是您认为可以强化所做的工作？
Ben：我认为这有助于我们识别出原本无法预测的新结构，并确保我们在提高效率的同时不会忽视某些内容。不妨设想一下。 在某个典型项目中，需要合成 200 到 2,000 个新的药物类似物，尝试微调所有不同的物理、化学和生物特性，然后从化合物组合中提名一项候选药物。 其中每种化合物都有 10 到 50 条相关数据——数据量非常大。
尽管有出色工具可以将数据可视化，以便我们可以寻找趋势、阈值和活性悬崖，但仍存在人为错误和遗漏某些信息的可能性。 但通过人工智能和机器学习技术，模型可根据某些特定趋势或观察结果来建议化合物的优先顺序，并充当科学家的后盾。 它们为我们提供额外数据，从而帮助我们更高效地做出更出色的决策。
然而，最后您仍需合成新的化合物，并获得真实的数据以做出最终决定。
我认为人们所希望的是，无需制造 200 到 2,000 种新化合物来寻找候选药物，而是只需要根据所有潜在设计制造出 20 到 30 种化合物即可。 很遗憾，目前我们尚未达到这一目标。
CAS：虽然人工智能和机器学习技术还有很长的路要走，但您认为这二者如今对药物开发化学家来说有何作用？
Ben：对于药物开发科学家而言，我认为这些技术是其整体工具箱中的额外工具。归根结底，我们所做的事情极为复杂精妙，而且将药物从体外研究转化到人体层面存在诸多不确定性，因此我不认为人工智能技术会在短期内取代化学家的工作！ 在考虑将某种化合物用于人体之前，我们必须先开展所有相关的安全性和毒理学研究，实施不同种类的临床前动物试验，因为无论我们如今有多少数据、软件和技术，此类研究仍然是对人类安全性结果的最佳预测。
我们如今所拥有的人工智能和机器学习工具可支持药物开发科学家所做的工作，并为我们提供更多见解。
CAS：现在，让我们从虚拟世界转向湿实验室。 您认为小分子药物开发的最大瓶颈来自哪一方面？
Ben：瓶颈随处可见！ 其中一大难题是新化合物的合成工作。在先导化合物的优化过程中，需要为每个结构合成数百甚至数千个新的类似物。 每个类似物都需要长达数周的时间进行合成，为此需要投入大量的时间和金钱，尤其是考虑到科学家们还需要花时间来协调所有这些工作。
得到类似物后，您需要让它们经过一系列分析、收集数据，然后开始上述循环的分析部分。
CAS：对于这一瓶颈，您认为是否有什么出色的解决方案？
Ben：我期待的一项技术是微型化学平台。 微型化学平台利用最先进的机器人技术和软件，同时可以快速合成和纯化数十到数百种板块形式的新型药物分子。 这类平台令人振奋，因为从理论上讲，它们使设计、合成、测试、分析和返回设计的周期比传统方法快得多，并且能够更快生成更多数据。 希望大家能更快识别出最佳药物类似物，更快做出决策。
我喜欢这类平台，原因是它们能够生成真实数据，而不是机器学习和人工智能平台所生成的计算或预测数据。 它们并不是帮助优先考虑要研究的类似物，而是协助完成实验，以便立即做出可靠决策。
Ben：关于预测数据和实验数据的讨论，其中引出了我对技术的一项重要观点。作为普通意义上的科学家，在从事这一行业的过程中，我越来越清楚：大家花了很多时间来讨论不同的技术和策略。 单独来看，尽管这些不同的技术通常都是非常好用的工具，但我从未见过一项技术或策略适用于每个项目的情况。
要成为真正伟大的药物开发科学家，必须精通所有不同的技术、工具和策略，并评估它们对每个项目的适用性。 个别药物研究项目之间总是存在一些警告或差异，这就使得各种情况之间有所不同。
例如，人工智能无法帮助每个项目。 您需要评估很多不同的事项，如目标、药品概况、疾病、患者群体、给药方式或给药部位——所有这些不同的因素都会对每个项目产生影响，使其具有独特性和差异性。 像人工智能这样的单一工具无法始终适用于每个项目。
CAS：对于如何为项目选择合适的技术，这个观点很不错！ 让我们换个话题谈谈药物开发工作，首先从小分子开始。 为什么要发展小分子疗法？ 我们现在有了蛋白质和抗体疗法、细胞和基因疗法、抗体药物偶联物以及反义寡核苷酸——那么，小分子可以在哪一方面发挥作用？
Ben：问得好，这也符合我刚才所说的观点——人们需要合适的技术来完成所做工作，没有适用于所有问题的通用型解决方案！抗体在应对某些特定情况时非常有效，不是吗？ 抗体在血浆中的半衰期非常长，因此可以一个月给药一次，而且它们还有非常高效的靶向结合能力。 但在局限性方面，抗体的制造成本非常高昂，很难稳定生产，在分发方面颇具挑战性且必须进行注射，而这并非理想的给药途径。 最后也是最重要的一点，从科学角度来看，大多数抗体都不能穿透细胞膜，除非经过独特设计或工程改造。 因此，无法针对任何细胞内或膜内的生物靶标，除非延伸到细胞膜或组织之外。
这可能是小分子和一般生物制剂之间最大的区别因素——对于小分子，可以优化其特性以进入任何所需的组织类型，作用于细胞区室的任何部分。 此外，同时还可以优化 ADME 或 DMPK 的特性，以便采用口服片剂或胶囊的形式进行给药，事实证明，这是患者最喜欢的给药方式。
小分子通常制造成本更低，并具有更好的存储能力、稳定性和分布特性。
但再次强调，在某些情况下，药物研究项目可能会非常适合生物疗法或任何其他新的治疗方式，比如细胞疗法、放射性配体或 CRISPR 等。
现在，有各种各样令人兴奋的新技术正在进入市场并处于研发环节，但没有任何一种能够应用于所有药物开发项目。
CAS：说到药物项目，能否和我们讲讲您目前的公司 Via Nova Therapeutics 有何使命？
Ben：当然可以！ 我们目前致力于对大型制药公司忽视的重要病毒性疾病产生影响。Via Nova 是从诺华公司 (Novartis) 独立出来的一家公司，由 Don Ganem 和 Kelly Wong 共同创办。 我们不仅希望继续现已开始的项目，同时还立志深入新的研究领域，专注于大型制药公司未投入足够资源的病毒性疾病。
大型制药公司通常不会对病毒性疾病投入太多精力，除非是慢性疾病，比如肝炎和艾滋病 (HIV)。 但除此之外，还有很多需求仍未得到满足。 冠状病毒 (COVID) 便是一个很好的提醒。 在 Via Nova，我们致力于研究急性和亚急性病毒性疾病，其中许多疾病没有任何治疗方法，例如 BK 多瘤病毒。
CAS：最后一个问题，假如我们给您一根魔杖，可以用来解决药物开发过程中出现的任何问题。 您希望解决什么问题？
Ben：实际上，我认为本行业最大的难题基于两个方面。首先，普通公众并不真正了解药物的开发方式，也不清楚研发新药需要投入多少时间、精力和金钱。提高生物制药行业的透明度和教育程度将使每个人都能受益。
其次，我们对药物开发和开发研究的资金获取模式有些局限，这类模式基本上都采用私人资助的形式。 这些资金往往来自投资业或金融业，驱动因素都属于资本主义范畴。 获得最多支持的项目不一定是对患者最重要的项目，而是经确定为最有赚钱潜力的项目。 这类决定都会向下渗透到科学层面，科学家可能会想到某个绝妙想法来研发某种新药，可以完全治愈一种目前无药可医的疾病。 但如果全世界这类患者的数量有限，那么这一商业策略则不具备可行性，而该项目也不太可能得到支持。
从长远来看，关于医学研究和药物开发研究的优先级和资金投入，这一整套问题将对得到优先处理的疾病以及药物价格产生一定的负面影响。 针对本行业的资金获取方式及其挑战性开展更普遍的认识和教育活动，可以促使更多人思考如何解决这一问题，并围绕如何通过政府或社会来源资助研究产生新的思路和模式。
最终，我投身于药物开发工作，立志制造能够治疗甚至治愈疾病的药物。 我们应该确保生产患者需要的药品，而不仅仅是能产生最大利润的药物。
Ben 自 2011 年以来一直担任药物化学家。完成博士后后，他加入了诺华，在那里他进行了肿瘤学适应症的发现阶段研究。在诺华期间，他转向传染病药物发现。随后，当诺华退出传染病领域时，他加入了 Via Nova Therapeutics，这是一家由 Don Ganem 和 Kelly Wong 创立的诺华抗病毒衍生公司。
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