药物发现是一个不断发展的研究领域，延伸出许多新疗法，如免疫疗法和基因疗法。 在药物研发前沿，科学家们面临诸多阻碍研发进展的药物发现挑战。 业内采取措施降低成本，提高发现效率，以便未来能够取得符合成本效益的医学研究成果，这一点至关重要。

成本上升、建模限制和对潜在疾病机制的误解等挑战阻碍了药物发现效率的提升。 随着研究推进到新的建模技术，我们可能想问：行业如何尝试解决这些挑战？ 目前的努力是否有成效？

药物发现总览

药物发现是一个广泛的研究领域，涉及许多不同的学科。 确定新的候选药物，通常需要跨学科研究人员团队汇集各人所长，从多个角度解决问题。 当我们思索药物发现的挑战时，我们在确定不同的主要参与方所面临的挑战。 此外，目前的治疗领域多样化：对于不同的研发药物类型而言，主要参与方也有所不同，因为每一类药物都需要特定的专业知识。

各项挑战可能逐渐影响到涉及药物发现的所有行业部门，最后影响整个行业格局，成为具有诸多影响的广泛性问题。

应对成本上升

药物发现是一项有风险的投资。 据估计，在所有进入第 1 阶段临床试验（首次人体试验）的候选药物中，只有不到 14% 的药物获得了美国食品及药物管理局的批准，而成功的候选药物平均需要 10-15 年的时间和 25 亿美元的投资才能实现。 研发支出不断增加，而获批药物的数量却没有同步增长，这意味着每种获批药物每年都需要更高的投资。

随着投资风险的不断增加，提高候选药物盈利的可能性至关重要。 要做到这一点，必须考虑多个因素：

• 对药物所针对的潜在疾病机制了解不足
• 疾病建模技术不准确
• 模型结果在患者中应用不成功

可以采用多管齐下的方法来同时解决所有上述因素，从而应对药物发现方面的财务挑战。 理想情况下，业内可以提高建模技术的效果，从而更深入了解潜在疾病机制，更准确地识别潜在的药物靶标。

动物建模

解决建模限制和对潜在疾病机制了解不足的一种方法是利用动物建模解决相关问题。 尽管数十年来，在药物发现和研发过程中动物研究一直是预测人体毒性的最先进方法，但动物模型并非没有缺点。 比如：

• 很少能够准确预测人体反应
• 动物处理会增加研究时间和成本
• 具有负面的伦理影响

特别值得关注的是动物模型预测人类对药物反应的能力。 虽然人们一直认为动物模型的预测准确，但近期研究表明，事实并非如此。 这导致药物发现过程主要存在两个问题：

• 候选药物可能被错误认定对人类而言足够安全，从而被批准开展临床试验。
• 候选药物可能被错误认定对人类不够安全，从而被禁止开展临床试验。

这两种情况都会导致时间、金钱和资源浪费。

利用诱导多能干细胞技术

诱导多能干细胞 (iPSC) 是药物发现建模技术的一大重要进展。 利用这项技术，多能干细胞被分化成疾病建模细胞，可用于在体外准确重建疾病表型。 由于诱导多能干细胞可以开发为人类疾病模型，因此，它们可用于在动物模型无法实现目标的领域帮助药物研发。

诱导多能干细胞能够反映患者的分子表型和细胞表型，因此可以更准确地识别药物靶标，并且相比动物模型而言可能能够更好地预测药物在人体中的安全性。 在没有物种间比较的障碍（药物发现的主要挑战之一）下，诱导多能干细胞从理论上讲不太可能虚假识别药物靶标，从而降低了推进在临床研发中失败的主要候选药物的可能性。 此外，在分子和细胞水平上，诱导多功能干细胞应该比对动物细胞甚至永生人类细胞系进行的试验得出更好的潜在安全的结果。 虽然这些理论上诱导多能干细胞技术的益处还有待实验证明，但对已发表数据的早期分析表明，诱导多能干细胞比动物模型具有更准确的疾病建模能力。

使用诱导多能干细胞也有利于增进对疾病机制的理解。 相比动物，在诱导多能干细胞中可以更准确地建立疾病模型，因此可以捕捉更多复杂的生物学图像。 由此，使用诱导多能干细胞可以解决动物模型的低特异性，满足了解疾病机制的需要。 将这种建模与传统方法结合使用，可以减少大量药物靶标不成功的情况，从而降低开发成本。

运用人工智能

长期以来，计算机建模一直以计算化学和生物信息学的形式帮助克服药物发现方面的挑战，但如今人工智能的进步可以将其提升到新的高度。 随着近期人工智能技术的普及，药物研发部门积极探求如何从这一强大工具中受益，从而推动人工智能药物发现的发展。

目前，有多家企业针对一系列药物发现需求提供了人工智能平台和在研产品，包括：

利用这些技术进步有助于降低企业成本，增加候选药物获批的可能性。 德国生物技术公司Evotec也开始进行人工智能药物研发，并于2021年宣布其与Exscientia合作发现的免疫肿瘤药物进入人体临床试验阶段。 这种合作以及将人工智能融入现有在研产品中，可以为未来的药物发现开辟一条道路。

我们将应对药物发现的挑战吗？

随着人工智能和诱导多能干细胞等新技术的应用，相关研究逐渐解决了传统动物建模带来的挑战，从而在减少时间和资源浪费以及增加药物靶标成功几率方面逐步取得巨大进展。 这两项技术都会有助于降低研究成本，增加候选药物成功的可能性，因此我们有望在未来十年间看到该等技术的积极影响，即缩小药物发现费用与批准药物之间的财务差距。

随着未来药物发现行业的发展，业内各企业应齐心协力将相关新技术应用于现有的药物研发管线，以时刻保持行业竞争力。