聚乙二醇的力量

聚乙二醇 (PEG) 是一种具有灵活性且无毒的亲水聚合物，应用范围非常广泛，涵盖从个人护理用品到药物制剂等多个方面。 PEG 脂质现已广泛应用于抗癌药物的药物脂质纳米颗粒 (LNP) 制剂（如阿霉素、伊立替康和顺铂），以及由 BioNTech/辉瑞和 Moderna 开发的小干扰 RNA Patisiran 药物和信使 RNA 疫苗。 聚乙二醇化的药物修饰是一种广泛应用的方法，可减少网状内皮系统的清除、延长循环时间、改善药代动力学并提高药物疗效。

然而，多项研究报告了针对聚乙二醇化纳米载体的意外免疫反应。 此外，据报告，包括过敏反应在内的超敏反应均与含聚乙二醇的许多制剂存在联系。 本文探讨了 PEG 脂质的各种结构参数如何影响免疫反应以及 LNP 在药物递送效率方面的活性。

对聚乙二醇化蛋白质的研发兴趣日益增长

未来五年，全球聚乙二醇化蛋白质市场有望迎来大幅扩张，预计到 2028 年将达到 21 亿美元。 这一增长在很大程度上是由全球癌症发病率上升所推动，但这项技术目前也越来越多地应用于其他疾病领域。

作为各种疾病和病症的治疗方案，聚乙二醇化 LNP 制剂已得到广泛探索，并在 CAS 内容合集^TM 中占有一席之地。 虽然近三分之二 (64.5%) 的 LNP 应用于癌症，但其他值得注意的目标还包括抗炎 (4.5%) 和抗病毒 (3.9%) 药物（图 1）。

聚乙二醇被认为具有低免疫原性。 然而，越来越多的证据表明，它会引发免疫原性反应，特别是当与蛋白质和纳米载体等其他材料结合时。 有趣的是，在普通人群中，可能会在从未接受过系统性聚乙二醇化治疗的个体身上发现抗 PEG 抗体。 此外，某些 PEG 修饰的化合物会诱导额外的抗聚乙二醇抗体，可能会对药物的有效性和安全性产生不利影响。

到目前为止，美国有超过 5,000 万人接种了 SARS-CoV-2 疫苗，聚乙二醇的免疫安全性出现了多个问题，其中包括聚乙二醇化 LNP。 据报告，在接种辉瑞 BioNTech (Cominarty®) 和 Moderna (Spikevax®) COVID-19 疫苗后不久，少数人出现过敏反应（截至 2022 年 4 月，每百万人中有 2.5-4.7 人出现过敏反应）。 来自 CAS 内容合集的数据显示：截至 2021 年（包括 2021 年），与 PEG 脂质及其免疫诱导不良反应相关的文献数量逐年增长（图 2）。

了解聚乙二醇化的免疫原性

加速血液清除（被称为“ABC 现象”）是在 PEG 偶联物中观察到的一种意外免疫原性反应，导致了聚乙二醇化纳米载体的快速清除。 人们在重复给药后广泛观察到 ABC 现象，该现象降低了 PEG 偶联物和纳米载体的有效性。

另一种意外免疫反应是被称为 CARPA 的超敏反应，该反应显著降低了聚乙二醇化纳米载体的安全性，并与临床试验中聚乙二醇化治疗的有效性降低相关。 CARPA 现象已被归类为由补体系统激活所引起的非 IgE 介导假性过敏反应。

来自 CAS 内容合集的数据为聚乙二醇化与免疫诱导的 ABC 和 CARPA 不良反应之间的关联提供支持，强调了聚乙二醇化是与这类不良反应相关的关键概念（图 3）。

PEG 脂质结构的聚乙二醇部分具有极强的亲水性、灵活性和流动性。 PEG 脂质化学结构的组成部分（图 4）有助于提高 LNP 的稳定性，但也可能会影响其安全性和有效性：

• PEG 长度是影响免疫安全性的关键结构因素。 该效应具有双相性，长链和短链的 PEG 偶联物都更有可能诱发 ABC 现象。
• 与 PEG 长度一样，PEG 密度（即 LNP 中 PEG 的百分比）也表现出双相效应。 然而，无论是较低密度还是较高密度的 PEG，二者均表现出减少的 ABC 现象。
• PEG 结构的差异可能会产生影响，与线性 PEG 相比，支链 PEG 脂质偶联物赋予了 LNP 更高的隐形特性。

• 附在 PEG 颗粒链上的官能末端基团是影响其免疫原性和清除率的另一个因素。
• 大小和表面电荷等参数也会影响免疫原性。 例如，含负电荷磷脂的聚乙二醇化载体比不带电的囊泡更能通过补体激活来刺激免疫系统。
• 与 PEG 部分一样，脂类疏水链的结构和长度不仅能决定免疫原性的作用程度，也能决定其有效性。
• 采用特定脂质锚定组（例如，以胆固醇作为锚定组）产生的聚乙二醇化 LNP 在循环中具有更持久的渗透性和更高的系统生物利用度。
• 脂质键是脂质设计和性能中的重要参数，其中酯键取代氨基甲酸酯键，可形成不稳定的囊泡。

提高聚乙二醇在药物中的安全性和有效性

虽然聚乙二醇化现已成为开发成功药物递送系统的药物纳米载体修饰的黄金标准，但免疫安全性是当前研究和开发 LNP 等纳米药物的关键问题。 事实上，目前 ClinicalTrials.gov 上已注册了 200 多项临床试验，旨在检验聚乙二醇化脂质的安全性，主要是聚乙二醇化脂质体阿霉素在各种实体肿瘤以及 mRNA SARS-CoV-2 疫苗（即 Comirnaty® 和 Spikevax® ）中的应用情况。

了解抗 PEG 抗体生成的影响因素对研究人员和临床医生开发新型药物载体或调整给药途径和注射安排至关重要，可确保实现最高疗效。

人们现已研究出一系列替代聚合物（如聚恶唑啉、聚乙烯醇和聚甘油等），以克服聚乙二醇的免疫原性问题。 尽管已证实存在优势，但在增强 LNP 的药代动力学性能方面，尚未有任何药剂被证明优于 PEG，且这类替代物本身亦存在超敏风险。 目前正在研发其他可模拟聚乙二醇隐形特性的替代聚合物，包括两性离子和亲水性聚合物。

虽然近期研究已经帮助阐明了许多免疫原性的促成因素，但在纳米技术、免疫学和药理学的广泛交汇点，纳米药物的免疫毒理学很大程度上仍是尚未开发的研究领域。 增长这一领域的知识有助于我们开发出最佳的药物制剂，减少不良免疫反应，并提高聚乙二醇化药物的安全性和有效性。

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